Advair Diskus

You can read manual for "Advair Diskus " on [ENG] and [RUS]:

CLINICAL PHARMACOLOGY
Pharmacodynamics
The mechanism of action of fluoxetine in premenstrual dysphoric disorder (PMDD) is unknown, but is presumed to be linked to its inhibition of CNS neuronal uptake of serotonin. Studies at clinically relevant doses in humans have demonstrated that fluoxetine blocks the uptake of serotonin into human platelets. Studies in animals also suggest that fluoxetine is a much more potent uptake inhibitor of serotonin than of norepinephrine.
Antagonism of muscarinic, histaminergic, and ?1-adrenergic receptors has been hypothesized to be associated with various anticholinergic, sedative, and cardiovascular effects of certain psychoactive drugs. Fluoxetine has little affinity for these receptors. Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion
Systemic bioavailability — In humans, following a single oral 40-mg dose, peak plasma concentrations of fluoxetine from 15 to 55 ng/mL are observed after 6 to 8 hours.
Food does not appear to affect the systemic bioavailability of fluoxetine, although it may delay its absorption inconsequentially. Thus, fluoxetine may be administered with or without food.
Protein binding — Over the concentration range from 200 to 1000 ng/mL, approximately 94.5% of fluoxetine is bound in vitro to human serum proteins, including albumin and ?1-glycoprotein. The interaction between fluoxetine and other highly protein-bound drugs has not been fully evaluated, but may be important (see PRECAUTIONS).
Enantiomers — Fluoxetine is a racemic mixture (50/50) of R-fluoxetine and S-fluoxetine enantiomers. In animal models, both enantiomers are specific and potent serotonin uptake inhibitors with essentially equivalent pharmacologic activity. The S-fluoxetine enantiomer is eliminated more slowly and is the predominant enantiomer present in plasma at steady state.
Metabolism — Fluoxetine is extensively metabolized in the liver to norfluoxetine and a number of other unidentified metabolites. The only identified active metabolite, norfluoxetine, is formed by demethylation of fluoxetine. In animal models, S-norfluoxetine is a potent and selective inhibitor of serotonin uptake and has activity essentially equivalent to R- or S-fluoxetine. R-norfluoxetine is significantly less potent than the parent drug in the inhibition of serotonin uptake. The primary route of elimination appears to be hepatic metabolism to inactive metabolites excreted by the kidney.
Clinical issues related to metabolism/elimination — The complexity of the metabolism of fluoxetine has several consequences that may potentially affect fluoxetine's clinical use.
Variability in metabolism — A subset (about 7%) of the population has reduced activity of the drug metabolizing enzyme cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). Such individuals are referred to as “poor metabolizers” of drugs such as debrisoquin, dextromethorphan, and the tricyclic antidepressants (TCAs). In a study involving labeled and unlabeled enantiomers administered as a racemate, these individuals metabolized S-fluoxetine at a slower rate and thus achieved higher concentrations of S-fluoxetine. Consequently, concentrations of S-norfluoxetine at steady state were lower. The metabolism of R-fluoxetine in these poor metabolizers appears normal. When compared with normal metabolizers, the total sum at steady state of the plasma concentrations of the 4 active enantiomers was not significantly greater among poor metabolizers. Thus, the net pharmacodynamic activities were essentially the same. Alternative, nonsaturable pathways (non-2D6) also contribute to the metabolism of fluoxetine. This explains how fluoxetine achieves a steady-state concentration rather than increasing without limit.
Because fluoxetine's metabolism, like that of a number of other compounds including TCAs and other SSRIs, involves the CYP2D6 system, concomitant therapy with drugs also metabolized by this enzyme system (such as the TCAs) may lead to drug interactions (see DRUG INTERACTIONS under PRECAUTIONS).
Accumulation and slow elimination — The relatively slow elimination of fluoxetine (elimination half-life of 1 to 3 days after acute administration and 4 to 6 days after chronic administration) and its active metabolite, norfluoxetine (elimination half-life of 4 to 16 days after acute and chronic administration), leads to significant accumulation of these active species in chronic use and delayed attainment of steady state, even when a fixed dose is used. After 30 days of dosing at 40 mg/day, plasma concentrations of fluoxetine in the range of 91 to 302 ng/mL and norfluoxetine in the range of 72 to 258 ng/mL have been observed. Plasma concentrations of fluoxetine were higher than those predicted by single-dose studies, because fluoxetine's metabolism is not proportional to dose. Norfluoxetine, however, appears to have linear pharmacokinetics. Its mean terminal half-life after a single dose was 8.6 days and after multiple dosing was 9.3 days. Steady-state levels after prolonged dosing are similar to levels seen at 4 to 5 weeks.
The long elimination half-lives of fluoxetine and norfluoxetine assure that, even when dosing is stopped, active drug substance will persist in the body for weeks (primarily depending on individual patient characteristics, previous dosing regimen, and length of previous therapy at discontinuation). This is of potential consequence when drug discontinuation is required or when drugs are prescribed that might interact with fluoxetine and norfluoxetine following the discontinuation of SARAFEM.
Liver disease — As might be predicted from its primary site of metabolism, liver impairment can affect the elimination of fluoxetine. The elimination half-life of fluoxetine was prolonged in a study of cirrhotic patients, with a mean of 7.6 days compared with the range of 2 to 3 days seen in subjects without liver disease; norfluoxetine elimination was also delayed, with a mean duration of 12 days for cirrhotic patients compared with the range of 7 to 9 days in normal subjects. This suggests that the use of fluoxetine in patients with liver disease must be approached with caution. If fluoxetine is administered to patients with liver disease, a lower or less frequent dose should be used (see Use in Patients with Concomitant Illness under PRECAUTIONS and DOSAGE AND ADMINISTRATION).
Renal disease — In depressed patients on dialysis (N=12), fluoxetine administered as 20 mg once daily for 2 months produced steady-state fluoxetine and norfluoxetine plasma concentrations comparable with those seen in patients with normal renal function. While the possibility exists that renally excreted metabolites of fluoxetine may accumulate to higher levels in patients with severe renal dysfunction, use of a lower or less frequent dose is not routinely necessary in renally impaired patients (see Use in Patients with Concomitant Illness under PRECAUTIONS and DOSAGE AND ADMINISTRATION).

Механизм действия fluoxetine в предменструальном dysphoric беспорядке{расстройстве} (PMDD) - неизвестное, но как предполагают, связан с его запрещением сообразительности нейронала CNS серотонина. Исследования{занятия} в клинически уместных дозах в людях демонстрировали что fluoxetine блоки сообразительность серотонина в человеческие пластинки{тромбоциты}. Исследования{занятия} в животных также предлагают, что fluoxetine - намного более мощная схема запрета сообразительности серотонина чем артеренола.
Антагонизм muscarinic, histaminergic, и? 1-адренергические рецепторы были вероятные, чтобы быть связанными с различными антихолинергическими, успокоительными, и сердечно-сосудистыми эффектами определенных воздействующих на психику наркотиков{лекарств}. Fluoxetine имеет немного близости к этим рецепторам. Поглощение, Распределение, Метаболизм, и Выделение
Системное бионакопление - В людях, после единственной{отдельной} устной дозы на 40 мг, пиковые плазменные концентрации fluoxetine от 15 до 55 нанограммов/мл соблюдены после 6 - 8 часов.
Пища{Еда}, кажется, не затрагивает системное бионакопление fluoxetine, хотя это может задержать его поглощение несуществено. Таким образом, с fluoxetine можно управлять или без пищи{еды}.
Переплет{Связывание} белка - По диапазону концентрации от 200 до 1000 нанограммов/мл, приблизительно 94.5 % fluoxetine связаны{обязаны} в пробирке с человеческими белками сыворотки, включая альбумин и? 1 гликопротеин. Взаимодействие между fluoxetine и другими очень направляющимися к белку наркотиками{лекарствами} не было полностью оценено, но может быть важным (см. ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ).
Энантиомеры - Fluoxetine - racemic смесь (50/50) R-fluoxetine и энантиомеров S-fluoxetine. В моделях животных, оба энантиомера - определенные и мощные схемы запрета сообразительности серотонина с чрезвычайно эквивалентной фармакологической деятельностью. Энантиомер S-fluoxetine устранен более медленно и - преобладающий подарок{настоящее} энантиомера в плазме в устойчивом государстве{состоянии}.
Метаболизм - Fluoxetine экстенсивно усвоен в печени к norfluoxetine и множеству других неопознанных метаболитов. Единственный идентифицированный активный метаболит, norfluoxetine, сформирован demethylation fluoxetine. В моделях животных, S-norfluoxetine - мощная и выборочная схема запрета сообразительности серотонина и имеет деятельность, чрезвычайно эквивалентную R-или S-fluoxetine. R-norfluoxetine значительно менее мощен чем родительский препарат{наркотик} в запрещении сообразительности серотонина. Первичный маршрут устранения, кажется, метаболизм печеночника к неактивным метаболитам, выделенным почкой.
Клинические проблемы{выпуски} имели отношение с метаболизмом/устранением - сложность метаболизма fluoxetine имеет несколько последствий, которые могут потенциально затронуть клиническое использование fluoxetine.
Изменчивость в метаболизме - подмножестве (приблизительно 7 %) совокупности уменьшила{сократила} деятельность препарата{наркотика}, усваивающего цитохром фермента P450 2D6 (CYP2D6). Такие люди упоминаются “как бедный metabolizers” наркотиков{лекарств}, типа debrisoquin, dextromethorphan, и трициклических антидепрессантов (TCAs). В исследовании, вовлекающем маркированные и непомеченные энантиомеры, которыми управляют как racemate, эти люди усваивали S-fluoxetine по более медленной норме{разряду} и таким образом достигли более высоких концентраций S-fluoxetine. Следовательно, концентрации S-norfluoxetine в устойчивом государстве{состоянии} были ниже. Метаболизм R-fluoxetine в этих бедных metabolizers кажется нормальным. При сравнении с нормалью metabolizers, полная сумма в устойчивом государстве{состоянии} плазменных концентраций 4 активных энантиомеров не была значительно больше среди бедного metabolizers. Таким образом, сетевые фармакодинамические действия были по существу тем же самым. Альтернативные, ненасыщаемые тропы (non-2D6) также вносят свой вклад в метаболизм fluoxetine. Это объясняет, как fluoxetine достигает установившейся концентрации вместо того, чтобы увеличиться без предела.
Поскольку метаболизм fluoxetine, как этот множества других составов, включая TCAs и другой SSRIs, вовлекает систему CYP2D6, сопутствующая терапия с наркотиками{лекарствами}, также усвоенными этой системой фермента (, типа TCAs) может привести к взаимодействиям препарата{наркотика} (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТА{НАРКОТИКА} под ПРЕДОСТОРОЖНОСТЯМИ).
Накопление и медленное устранение - относительно медленное устранение fluoxetine (полужизнь устранения 1 - 3 дней после острого администрирования и спустя 4 - 6 дней после хронического администрирования) и его активного метаболита, norfluoxetine (полужизнь устранения 4 - 16 дней после острого и хронического администрирования), приводит к существенному накоплению этих активных разновидностей в хроническом использовании и отсроченном достижении устойчивого государства{состояния}, даже когда неподвижная доза используется. После 30 дней дозирования в 40 мг/днях, были соблюдены плазменные концентрации fluoxetine в диапазоне 91 - 302 нанограммов/мл и norfluoxetine в диапазоне 72 - 258 нанограммов/мл. Плазменные концентрации fluoxetine были выше чем предсказанные исследованиями{занятиями} единственной дозы, потому что метаболизм fluoxetine не пропорционален дозе. Norfluoxetine, однако, кажется, имеет линейный pharmacokinetics. Его средняя{скупая} оконечная полужизнь после единственной{отдельной} дозы была 8.6 днями и после того, как многократное дозирование было 9.3 днями. Установившиеся уровни после того, как продлено дозирование подобны уровням, замеченным в 4 - 5 недель.
Длинные полужизни устранения fluoxetine и norfluoxetine уверяют, что, даже когда дозирование остановлено, активное вещество{сущность} препарата{наркотика} сохранится в теле в течение многих недель (прежде всего в зависимости от индивидуальных терпеливых характеристик, предыдущего режима дозирования, и длины предыдущей терапии в прекращении). Это имеет потенциальное последствие, когда прекращение препарата{наркотика} требуется или когда наркотики{лекарства} предписаны, что могло бы взаимодействовать с fluoxetine и norfluoxetine после прекращения SARAFEM.
Болезнь печени - Как могла бы быть предсказана от ее первичного сайта метаболизма, ухудшение печени может затронуть устранение fluoxetine. Полужизнь устранения fluoxetine была продлена в исследовании cirrhotic пациентов, со средним{скупым} из 7.6 дней по сравнению с диапазоном 2 - 3 дней, замеченных по темам без болезни печени; устранение norfluoxetine было также отсрочено, со средней{скупой} продолжительностью 12 дней для cirrhotic пациентов по сравнению с диапазоном 7 - 9 дней по нормальным темам. Это предлагает, чтобы к использованию fluoxetine в пациентах с болезнью печени нужно приблизиться с предостережением. Если fluoxetine управляют пациентам с болезнью печени, более низкая или менее частая доза должна использоваться (см. Использование в Пациентах с Сопутствующей Болезнью под ПРЕДОСТОРОЖНОСТЯМИ и ДОЗИРОВКОЙ И АДМИНИСТРИРОВАНИЕМ).
Почечная болезнь - В угнетенных пациентах на диализе (N=12), fluoxetine управляемый как 20 мг однажды ежедневно в течение 2 месяцев произвела установившийся fluoxetine и norfluoxetine плазменные концентрации, сопоставимые с замеченными в пациентах с нормальной почечной функцией. В то время как возможность существует, который почечно выделял метаболиты fluoxetine, может накопиться к более высокому уровням в пациентах с серьезной почечной дисфункцией, использование более низкой или менее частой дозы не обычно необходимо в почечно поврежденных пациентах (см. Использование в Пациентах с Сопутствующей Болезнью под ПРЕДОСТОРОЖНОСТЯМИ и ДОЗИРОВКОЙ И АДМИНИСТРИРОВАНИЕМ).